Brian Duffy contribuiu para quatro missões importantes do ônibus espacial, registrando mais de 975 horas no espaço, e desempenhou um papel fundamental na expansão da Estação Espacial Internacional (ISS).

O primeiro voo de Brian Duffy foi em 1992, como piloto do ônibus espacial Atlantis (STS-45), levando a missão ATLAS-1 para estudar a atmosfera e as interações solares. No ônibus espacial Endeavor (STS-57), em 1993, Duffy pilotou o primeiro voo do SPACEHAB comercial, que duplicou o espaço de trabalho pressurizado para experimentos na ISS e incluiu uma caminhada espacial e a recuperação do European Retrievable Carrier.

Como comandante da STS-72 em 1996, Duffy liderou a recuperação da unidade Space Flyer e testou técnicas para a futura montagem da estação espacial. Sua liderança continuou como comandante da STS-92, na qual a tripulação ajudou a expandir a ISS ao acoplar o Z1 Truss e o Pressurized Mating Adapter 3, estabelecendo a base para futuras missões de montagem.

Duffy também atuou como comunicador de espaçonaves (CAPCOM) no Controle da Missão e como Diretor Assistente e Diretor Adjunto no Johnson Space Center da NASA. Depois de se aposentar da NASA e da Força Aérea em 2001, ele atuou como vice-presidente da Lockheed Martin. Desde janeiro de 2025, ele é atualmente vice-presidente de Sistemas de Exploração da Orbital ATK.