Brian Duffy ha contribuito a quattro missioni chiave dello Space Shuttle, registrando oltre 975 ore nello spazio, e ha svolto un ruolo fondamentale nell'espansione della Stazione Spaziale Internazionale (ISS).

Il primo volo di Brian Duffy è stato nel 1992 come pilota dello Space Shuttle Atlantis (STS-45), con a bordo la missione ATLAS-1 per lo studio dell'atmosfera e delle interazioni solari. Nel 1993, con lo Space Shuttle Endeavor (STS-57), Duffy ha pilotato il primo volo dello SPACEHAB commerciale, che ha raddoppiato lo spazio di lavoro pressurizzato per gli esperimenti sulla ISS e ha incluso una passeggiata spaziale e il recupero della European Retrievable Carrier.

Come comandante di STS-72 nel 1996, Duffy ha guidato il recupero dell'unità Space Flyer e ha testato le tecniche per il futuro assemblaggio della stazione spaziale. La sua leadership è proseguita come comandante di STS-92, dove l'equipaggio ha contribuito all'espansione della ISS collegando il traliccio Z1 e l'adattatore di accoppiamento pressurizzato 3, gettando le basi per le future missioni di assemblaggio.

Duffy è stato anche comunicatore di veicoli spaziali (CAPCOM) per il Controllo Missione e direttore aggiunto e vicedirettore del Johnson Space Center della NASA. Dopo essersi ritirato dalla NASA e dall'Aeronautica nel 2001, ha ricoperto il ruolo di vicepresidente presso la Lockheed Martin. Dal gennaio 2025 è attualmente vicepresidente per i sistemi di esplorazione presso Orbital ATK.